Layar Genomic Fungsional Mengidentifikasi Deubiquitinase USP11 sebagai Regulator Transkripsi Novel ERα pada Kanker Payudara

Sekitar 70% kanker payudara mengekspresikan reseptor estrogen (ERα) dan bergantung pada pengatur transkripsi kunci ini untuk proliferasi dan diferensiasi. Sementara pasien dengan penyakit ini dapat diobati dengan agen antiendokrin yang ditargetkan, resistensi obat tetap menjadi masalah yang signifikan, dengan hampir setengah dari pasien akhirnya kambuh. Menjelaskan mekanisme yang mengontrol fungsi ERα dapat meningkatkan pemahaman kita tentang karsinogenesis payudara dan mengungkapkan peluang terapi baru. Di sini, kami menyelidiki peran deubiquitinase (DUB) dalam mengatur ERα pada kanker payudara. Layar hilangnya fungsi RNAi dalam sel kanker payudara yang menargetkan semua DUB mengidentifikasi USP11 sebagai pengatur aktivitas transkripsi ERα, yang selanjutnya divalidasi dengan penilaian target transkripsi langsung ERα. Ekspresi USP11 diinduksi oleh estradiol, efek yang diblokir oleh tamoxifen dan tidak diamati pada sel ERα-negatif. Spektrometri massa mengungkapkan perubahan signifikan pada proteome dan ubiquitinome dalam sel USP11-knockdown (KD) dengan adanya estradiol. Pengurutan RNA dalam sel LCC1 USP11-KD mengungkapkan penekanan signifikan dari gen target terkait siklus sel dan ERα, fenotipe yang tidak diamati dalam LCC9 USP11-KD, sel yang tahan antiendokrin. Dalam kohort pasien kanker payudara ditambah dengan dalam silikon analisis kohort yang tersedia untuk umum, ekspresi tinggi USP11 secara signifikan terkait dengan kelangsungan hidup yang buruk pada ERα-positif (ERα+) pasien. Secara keseluruhan, penelitian ini menyoroti peran baru untuk USP11 dalam regulasi aktivitas ERα, di mana USP11 dapat mewakili penanda prognostik di ERα+ kanker payudara. SIGNIFIKANSI: Peran USP11 yang baru diidentifikasi dalam aktivitas transkripsi ERα mewakili mekanisme baru regulasi ER dan jalur untuk dieksploitasi untuk pengelolaan kanker payudara ER-positif.